L'occupation du site semble remonter au VIIème siècle avant JC. La population autochtone eut des contacts avec les phéniciens, les grecs et les carthaginois. La ville romaine s'appelle Scalabis. Ils en font le principal entrepôt comercial du Tage et un centre administratif majeur de la Lusitanie. Ce serait lors des invasions des Alains et des Vandales qu'elle aurait pris le nom de Santa Irene, d'où est tiré son nom actuel. Les Maures la conquièrent en 715 et l'appèlent Shantarîn. Elle est reconquise en 1147 par Don Afonso Henrique.